Le nuove diagnosi di tumore del polmone sono 45 mila, con una prevalenza maggiore negli uomini (30 mila casi) rispetto alle donne (14 mila casi). Ma nelle donne, a causa dell’aumento dell’abitudine al fumo, si registra un incremento del numero di nuovi casi del 16% della mortalità. È la seconda neoplasia più frequente negli uomini (15%) e la terza nelle donne (16%) che ha registrato, solo nel 2022, 35.700 decessi. Ad oggi sono circa 118 mila le persone che in Italia vivono con una diagnosi di tumore ai polmoni, poco più di 77 mila uomini e 40 mila donne. Ormai non si parla più di tumore al polmone, ma di diverse tipologie di tumori. L’85% dei casi appartiene alla categoria dei tumori non a piccole cellule (NSCLC), una forma che, nel 60% dei casi, presenta mutazioni genetiche, tra cui quelle a carico di KRAS che risultano tra le più diffuse, con un’incidenza del 30%. In particolare, la mutazione p.G12C pesa per quasi la metà di tutte le mutazioni a carico di KRAS, rappresentando il 12-13% dei casi totali nel NSCLC: in pratica un paziente ogni 8 può presentare questa mutazione, con una stima complessiva che ogni anno conta circa 2600 nuovi casi in Italia. Per questi soggetti ha ottenuto la rimborsabilità in Italia la prima terapia target orale specifica (Sotorasib).

Complessivamente nel tumore al polmone, la sopravvivenza a 5 anni (attualmente del 16%) sta aumentando proprio grazie all’utilizzo nella pratica clinica delle terapie target, che sono più efficaci e meglio tollerate rispetto alla sola chemioterapia: proprio Sotorasib rappresenta la prima terapia target orale per i pazienti con NSCLC avanzato e mutazione KRAS p.G12C che finora risultavano privi di un trattamento specifico.

A questo proposito abbiamo intervistato la professoressa Silvia Novello, Direttore Unità Oncologia Toracica, San Luigi di Orbassano (TO), Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università degli Studi di Torino.

Come agisce questo farmaco e per quali pazienti è indicato?
«Sotorasib è il precursore di una nuova generazione di terapie target per i pazienti con mutazione KRAS. È indicato per il tumore al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, con mutazione di KRAS e in particolare con la mutazione p.G12C. KRAS è una delle più frequenti mutazioni del tumore polmonare ed è sempre stata considerata difficile da trattare con le terapie standard che fino ad oggi non avevano a disposizione un farmaco specifico. Parliamo tanto di Medicina di precisione, ma KRAS che è presente nel 30% dei casi di tumore al polmone, finora non aveva indicazioni terapeutiche specifiche rimborsate dal SSN. È un traguardo importante perché interessa circa 2600 pazienti all’anno con questa mutazione. Sotorasib riduce del 34% il rischio di progressione della malattia e raddoppia il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi, rispetto alla chemioterapia standard di II linea: dati importanti in grado di dare una risposta a un grande bisogno non soddisfatto per i pazienti, finora trattati con la sola chemioterapia»^.

Quali studi sono stati condotti per ottenere l’approvazione di questo farmaco?
«L’esperienza nasce dagli studi clinici e dal programma di accesso allargato che sono stati attivi anche nel nostro Paese. Sicuramente il primo elemento da segnalare è la forte richiesta da parte di pazienti e familiari, ormai consapevoli del fatto che un’alterazione molecolare possa beneficiare di una terapia specifica. E il bisogno dei pazienti di una terapia specifica è stato inizialmente soddisfatto attraverso lo studio registrativo di Fase 3, che ha visto partecipe l’Italia con 15 centri ospedalieri attivi. I risultati di questo studio hanno evidenziato che sotorasib, rispetto alla chemioterapia, in pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato con mutazione KRAS p.G12C e trattati in precedenza con almeno una linea di terapia, dimostra una riduzione del rischio di progressione della malattia del 34%, un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi raddoppiato, una maggiore durata del tempo di risposta e un’aspettativa di vita migliore. È il programma di uso compassionevole, che ha coinvolto oltre 100 centri sul territorio nazionale ed oltre 400 pazienti e ci ha visti come coordinatori dell’analisi e della prima pubblicazione dei dati: in misura ottimale ha ampliato gli ambiti di Real World Experience, confermando il valore del farmaco sia in termini di buona tollerabilità, che in termini di efficacia».

In che modo la selettività di sotorasib impatta sul trattamento dei pazienti con mutazione KRAS p.G12C rispetto ad altri approcci terapeutici quali la chemioterapia fino ad oggi utilizzata?
«Storicamente la chemioterapia non ha dato risultati eclatanti nel trattamento dei pazienti con mutazione di KRAS. Anche rispetto all’immunoterapia, i pazienti con mutazione di KRAS non si rivelano, così come anche per altre mutazioni, essere particolarmente responsivi. Il futuro è orientato verso l’identificazione di sottogruppi di pazienti che possano trarre beneficio da terapie specifiche e che inoltre vadano a gravare meno in termini di tossicità».

Qual è il meccanismo d’azione di sotorasib e perché rappresenta un passo avanti rispetto alle precedenti terapie?
«La proteina KRAS è implicata nel controllo della proliferazione cellulare, oscillando tra uno stato attivo e uno inattivo. Se mutata, rimane perennemente in uno stato attivo, determinando così la crescita delle cellule tumorali. Sotorasib si lega in maniera irreversibile alla proteina mutata KRAS p.G12C bloccandola nel suo stato inattivo. È come se fosse un interruttore che spegne il funzionamento di questa proteina inibendo, quindi, la segnalazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, bloccando la crescita cellulare e favorendo l’apoptosi in modo selettivo nei tumori che esprimono questa mutazione».

Un ulteriore vantaggio per i pazienti è la somministrazione per via orale che migliora la qualità di vita…
«La terapia orale è sempre ben accettata dai pazienti già esposti anche ad altre cure, magari per patologie croniche pregresse. Il paziente recepisce questa terapia orale come fosse per una patologia cronica e quindi l’accettazione e la compliance è migliore. Rappresenta sicuramente un valore aggiunto in termini di qualità di vita. Significa infatti evitare di trascorrere tempo in ospedale e poter assumere questa terapia a casa, circondati dagli affetti familiari, pur essendo sempre seguiti dagli oncologi ospedalieri».

Eventuali effetti collaterali?
«Qualora si presentassero, sono comunque effetti controllabili e percentualmente migliori rispetto a quelli che si possono registrare con la chemioterapia. Non si registreranno, per esempio, problemi come la mielosoppressione, né l’alopecia».

di Paola Trombetta

Un’alleanza per realizzare le “Lung Unit”

Nasce l’alleanza tra F.O.N.I.CA.P (Forza Operativa Nazionale Interdisciplinare Contro il Cancro Polmonare) e LILT (Lega italiana per la lotta ai tumori) contro il tumore del polmone. Presentato al Ministero della Salute, il progetto dovrebbe portare all’istituzionalizzazione delle “Lung Unit”, con l’intento di abbattere le liste d’attesa e i viaggi della speranza per i pazienti con neoplasie toracopolmonari. Fondazione F.O.N.I.CA.P. attraverso la sua piattaforma www.fonicap.it offre gratuitamente un riferimento ai pazienti oncopneumologici per accedere ai GIOT – Gruppi Interdisciplinari Oncologia Toracica – ed essere presi in carico da parte di specialisti di provata esperienza. Collegandosi al sito, i pazienti e i loro familiari possono contare su una rapida consulenza online allegando anche esami ematochimici o strumentali, grazie alla quale potranno essere subito indirizzati verso uno degli oltre 50 Gruppi Interdisciplinari di Oncologia Toracica (GIOT) presenti nelle strutture ospedaliere del territorio nazionale. In questo modo si velocizza la “presa in carico” multidisciplinare del paziente. Inoltre, i pazienti saranno indirizzati al GIOT più vicino al loro domicilio, contribuendo così a ridurre drasticamente i viaggi della speranza che a tutt’oggi riguardano ancora tanti pazienti e loro familiari soprattutto del Centro-Sud. La LILT è l’unico Ente Pubblico su base associativa vigilato dal Ministero della Salute, articolato in 106 Associazioni Provinciali che da oltre 100 anni opera senza fini di lucro per diffondere la “cultura della prevenzione”, come metodo di vita. Oltre alle numerose campagne informative nazionali, la LILT dispone di oltre 300 ambulatori dislocati in tutte le Regioni, prendendosi cura anche della riabilitazione psicofisica, sociale e occupazionale del paziente. F.O.N.I.CA.P. e LILT, quindi, uniscono le forze per potenziare i propri servizi a disposizione dei pazienti oncopneumologici: gli specialisti F.O.N.I.CA.P infatti, compatibilmente con i loro impegni istituzionali, saranno presenti periodicamente negli ambulatori LILT per intercettare più facilmente pazienti che spesso non sanno a chi rivolgersi.
P.T.